Francesca Romana Rivelli néven született Rómában nápolyi apa és észtországi orosz anya gyermekeként. A rendkívül szép lány már tizenévesen ismert modell volt, s alig 15 évesen megkapta első filmszerepét és az Ornella Muti művésznevet Damiano Damiani rendezőtől. Első jelentősebb szerepét 1976-ban a Marco Ferreri által rendezett Az utolsó asszony című filmben játszotta Gérard Depardieu és Michel Piccoli partnereként, s a botrányos film azonnal híressé tette.
Pályafutása során egyaránt szerepelt vígjátékban, drámában, thrillerben és kalandfilmben. A nyolcvanas években több komédiát forgatott Adriano Celentano népszerű olasz énekes-színésszel. Első angol nyelvű munkája 1980-ban a Flash Gordon című angol sci-fi volt, amelynek zenéjét a Queen együttes írta. A szép olasz színésznő megpróbált a tengerentúlon is karriert építeni, de a többszöri próbálkozás ellenére sem ért el átütő sikert. A Szerelem és pénz című drámában Klaus Kinski partnere volt, szerepelt a legendás nőcsábász életét feldolgozó Casanova című alkotásban Richard Chamberlain oldalán, az Oscar című vígjátékban Sylvester Stallone feleségét alakította. (Az 1991-ben készült film érdekessége, hogy Muti alig tíz évvel volt idősebb, mint a lányát alakító Marisa Tomei.)
Visszatért hát Európába, ahol az olasz mellett leginkább francia rendezők foglalkoztatták. Legemlékezetesebb alakításait francia világsztárok - köztük Alain Delon és Gérard Depardieu - oldalán nyújtotta, a Völker Schlöndorff rendezte, Marcel Proust regénye nyomán forgatott Swann szerelme című drámában Jeremy Irons mellett tűnt fel. A kilencvenes években több tévéfilmben is szerepet vállalt, majd 2006-ban A nyomozás című bibliai témájú filmben Mária Magdolnát alakította. Egyik legutóbbi munkája a Woody Allen által rendezett, Rómának szeretettel című vígjáték volt 2012-ben. Néhány éve producerként is jelentkezett, ő finanszírozta Federico Fellini egyik rövidfilmének felújítási költségeit. A divat világába is belekóstolt, önálló ékszerkollekciót dobott piacra.
A 168 centi magas, zöldszemű, ma is gyönyörű és kifogástalan alakú Muti erotikus kisugárzása napjainkban is sokakat bűvöl el. A többször is a világ legszebb asszonyának választott színésznő két házasságából és egy élettársi kapcsolatából három gyermeke született, s immár kétszeres nagymama. Lánya, Naike (Rivelli) ugyanazt a pályát választotta, a Monte Cristo grófja tévéfilmváltozatában anya és lánya alakította a fiatal, illetve a középkorú Mercedest. Muti fiatalsága megőrzéséhez fontosnak tartja a napi nyolc óra alvást, valamint a "spirituális tudatosságot", ezért tért át a buddhista vallásra.
A vele kapcsolatos legfrissebb hírek nem a filmmel kapcsolatosak. Február végén egy olasz bíróság csalásért és okirat-hamisításért ítélte el, amiért 2010 decemberében betegséget színlelve lemondta egy szerződésben vállalt színpadi fellépését, inkább Vlagyimir Putyin orosz elnök szentpétervári jótékonysági gáláján vett részt.
Ornella Muti felváltva él Olaszországban, Franciaországban és Monacóban, Magyarországon is több alkalommal járt.